蛋白质（Protein）是生命功能的主要执行者——酶、抗体、受体、结构蛋白都是蛋白质。蛋白质的功能由其三维结构决定，而三维结构由氨基酸序列按照复杂的物理化学规律折叠而成。”蛋白质折叠问题”（Protein Folding Problem）——如何从序列预测结构——是分子生物学领域50年来最重要的未解之谜。AlphaFold2的出现几乎一举解决了这一问题。
## AlphaFold系列进展
**AlphaFold2（2020年，DeepMind）**：在CASP14（蛋白质结构预测竞赛）中以90+的GDT_TS分数（近原子级精度）大幅超越所有竞争方案，引发科学界震动。技术核心：基于注意力机制的神经网络，利用多序列比对（MSA）和成对序列表征学习蛋白质进化关系，推断三维结构约束。开放数据库：约2亿种蛋白质的预测结构，研究人员可免费访问。
**AlphaFold3（2024年，DeepMind/Isomorphic Labs）**：从蛋白质扩展到蛋白质-DNA、蛋白质-RNA、蛋白质-小分子复合物的结构预测，直接预测药物分子与靶蛋白的结合模式（对接/Docking）。这对药物发现具有直接价值：可预测候选药物与靶蛋白的结合口袋和结合模式，引导分子设计。
## 对药物发现的影响
**结构引导的药物设计（SBDD）**：以靶蛋白三维结构为基础，设计能精确结合活性口袋的小分子药物。AlphaFold提供了几乎所有人类蛋白的结构，使SBDD不再受限于X射线晶体衍射和冷冻电镜实验的速度（通常数月至数年）。
**孤儿靶点开发**：大量与疾病相关但缺乏实验结构的蛋白质（孤儿靶点）现在可以借助AlphaFold预测结构，成为药物设计的新起点。
**蛋白质工程**：AlphaFold结合RFDiffusion、ProteinMPNN等生成式蛋白质设计工具，实现”从零设计具有目标功能的蛋白质”——设计全新的酶、抗体、蛋白质疗法，超越自然进化。
参见[AI辅助药物发现](https://sunqi.org/ai-drug-discovery-zh/)；[合成生物学入门](https://sunqi.org/synthetic-biology-overview-zh/)；[AlphaFold数据库](https://alphafold.ebi.ac.uk/)。
