基因疗法（Gene Therapy）的核心理念是通过递送遗传物质（基因、RNA 或基因编辑工具）来治疗疾病。这一概念提出于 1970 年代，但早期临床试验的严重不良事件（包括患者死亡和白血病诱发）使该领域陷入数年的低谷。2010 年代以来，随着安全性更好的腺相关病毒（AAV）载体、RNA 疗法和 CRISPR 技术的成熟，基因疗法迎来了真正的临床突破时代。
## AAV 载体基因疗法
腺相关病毒（Adeno-Associated Virus，AAV）是目前应用最广泛的基因递送载体。AAV 能够高效感染多种细胞类型，整合率低（主要以附加体形式存在），免疫原性相对较低。不同血清型的 AAV 对不同组织有特定的感染倾向（tropism）：AAV9 穿透血脑屏障能力强，适合神经系统疾病；AAV-rh10 适合肝脏递送；AAVAnc80 适合耳蜗。
**获批里程碑**：
– **Luxturna（2017）**：FDA 批准的首个真正意义上的体内 AAV 基因疗法，用于治疗 RPE65 基因突变导致的遗传性视网膜营养不良（Leber 先天性黑朦），一次性注射恢复患者部分视力，定价约 85 万美元。
– **Zolgensma（2019）**：用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）1 型，是导致婴儿死亡的最常见遗传病之一。单次注射向神经系统递送 SMN1 基因，使原本无法存活的患儿获得正常发育机会。定价 210 万美元，是当时最昂贵的药物。
– **血友病 A 和 B**：多个 AAV 基因疗法已在 2022-2023 年获批，通过向肝脏递送凝血因子基因，使患者一次性获得长期（数年）的凝血功能，摆脱频繁注射需求。
**技术局限**：AAV 载体容量有限（约 4.7 kb），无法递送较大基因；患者可能对 AAV 产生中和抗体（特别是既往感染过相关血清型），限制了重复给药的可行性；递送效率因组织和个体差异而波动。
## RNA 疗法：ASO 和 siRNA
核酸疗法（ASO/siRNA）通过沉默、调节或替代特定 RNA，无需永久改变 DNA。
**反义寡核苷酸（ASO）**：与目标 mRNA 结合，诱导其降解或改变剪接。Spinraza（诺西那生钠）用于 SMA，通过改变 SMN2 基因的剪接模式恢复蛋白质功能，每年需鞘内注射 3 次，但无需载体。
**siRNA**：双链小 RNA，通过 RNA 干扰机制沉默目标基因。Alnylam 的 inclisiran 通过沉默 PCSK9 mRNA 降低 LDL 胆固醇，每年只需注射 2 次——是传统他汀类药物之后降脂领域的重大突破。2024 年，siRNA 疗法在转甲状腺素蛋白淀粉样变性、高脂血症和急性肝卟啉症等多个适应症上持续推进。
## 体内 CRISPR 基因编辑的临床进展
参见[CRISPR基因编辑进展](https://sunqi.org/crispr-gene-editing-advances-zh/)中的详细讨论——Casgevy 的获批和 Intellia 的体内肝脏编辑 II 期数据，代表了基因编辑疗法的临床前沿。
## 基因疗法的价格困境
当前获批基因疗法的定价普遍在 100 万-300 万美元之间，对医疗保险体系和患者负担均构成巨大压力。部分支付方开始探索”按疗效付费”（outcomes-based payment）模式：如果治疗效果未达预期，制造商退款部分费用。如何在真正的创新价值、合理利润和可及性之间取得平衡，是基因疗法产业化的核心挑战。
参见[合成生物学应用](https://sunqi.org/synthetic-biology-applications-zh/)；[CRISPR基因编辑](https://sunqi.org/crispr-gene-editing-advances-zh/)；[Nature Medicine 基因疗法综述](https://www.nature.com/articles/s41591-021-01501-8)。
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