CRISPR-Cas9 基因编辑技术由 Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier 在 2012 年开发，两人因此共享了 2020 年诺贝尔化学奖。在此后十年间，CRISPR 从一项革命性的实验室工具逐步走向临床应用，2023 年的 FDA 批准标志着这一技术进入了真正的医学应用时代。
## 首个获批 CRISPR 疗法：镰刀细胞病的治愈
2023 年 12 月，FDA 批准了 Casgevy（通用名 exagamglogene autotemcel，exa-cel），这是全球首个获批的 CRISPR 基因编辑疗法，用于治疗镰刀细胞病（Sickle Cell Disease，SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT）。
Casgevy 由 Vertex Pharmaceuticals 和 CRISPR Therapeutics 共同开发，采用体外（ex vivo）编辑方案：从患者体内提取造血干细胞，在体外用 CRISPR-Cas9 编辑细胞（靶向 BCL11A 基因的增强子元件，以重新激活胎儿血红蛋白），然后将编辑后的细胞回输患者体内。
临床试验数据：28 名接受 Casgevy 治疗的镰刀细胞病患者中，29 名中有 29 名（100%）在 12 个月随访期内无痛性危象发作；TDT 患者中，39 名中 37 名（95%）实现了至少 12 个月的输血独立。这是接近”治愈”的疗效数据。
挑战：Casgevy 标价约 220 万美元，是目前最昂贵的药物之一；且治疗过程需要骨髓清除预处理，对患者有一定风险。参见 [CRISPR Therapeutics 官网](https://www.crisprtx.com/)。
## 体内 CRISPR 编辑：转向更广泛应用
体外（ex vivo）编辑仅适用于可提取、体外处理、再回输的细胞类型（主要是血细胞和肝细胞衍生物）。对于心脏、脑、肌肉等实体器官的疾病，需要体内（in vivo）直接编辑——即将 CRISPR 成分直接递送到患者体内的靶细胞中进行编辑。
**Intellia Therapeutics 的肝脏编辑**：使用脂质纳米颗粒（LNP）将 CRISPR 递送到肝细胞，靶向转甲状腺素蛋白（TTR）基因，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）。2021-2023 年的 I/II 期临床数据显示，单次注射可降低血清 TTR 水平达 93%，疗效持久。参见 [Intellia 临床数据](https://www.intelliatx.com/)。
**眼科 CRISPR**：眼球是体内 CRISPR 编辑的理想靶点（局部注射，封闭空间）。Editas Medicine 正在开发针对 Leber 先天性黑朦 10 型（LCA10）的 CRISPR 眼内编辑疗法。
## 碱基编辑与先导编辑：精度的下一个飞跃
标准 CRISPR-Cas9 通过造成 DNA 双链断裂再修复来实现编辑，但双链断裂可能引起脱靶效应和不需要的插入/缺失突变。两种第二代技术解决了这一问题：
**碱基编辑（Base Editing）**：由 David Liu 实验室（MIT/Broad Institute）开发，使用修改版 Cas9 直接将一种碱基化学转化为另一种（如 C→T 或 A→G），无需双链断裂，脱靶率显著降低。已成功用于降低 LDL 胆固醇（靶向 PCSK9）的早期临床试验。
**先导编辑（Prime Editing）**：同样来自 David Liu 实验室，可以进行几乎任意类型的精确编辑（替换、插入、删除），被称为”分子文字处理器”。理论上可以纠正 89% 的已知致病突变，临床应用正在开发中。
参见 [David Liu 实验室](https://liugroup.us/)；[Broad Institute CRISPR 研究](https://www.broadinstitute.org/crispr)；[碱基编辑综述](https://sunqi.org/gene-therapy-advances-zh/)。
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