自噬（Autophagy，来自希腊语”自我吞噬”）是真核细胞普遍存在的降解和再利用途径：细胞将受损的蛋白质、错误折叠的聚集物和受损细胞器包裹在双层膜囊泡（自噬体）中，与溶酶体融合后降解，释放出的氨基酸和其他小分子被循环利用。日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）因阐明自噬的分子机制获得 2016 年诺贝尔生理学或医学奖。
## 自噬与衰老的关系
自噬活性随年龄下降，这一下降与多种衰老相关病理密切相关：
**蛋白质稳态维护**：自噬是清除错误折叠蛋白聚集物（如β淀粉样蛋白、α-突触核蛋白、tau 蛋白）的关键途径，其功能下降直接参与阿尔兹海默症、帕金森症和亨廷顿病的发病。
**线粒体质量控制**：线粒体自噬（Mitophagy）选择性清除受损线粒体，维持细胞能量代谢质量。线粒体自噬的下降与年龄相关的线粒体功能障碍密切相关。
**免疫功能**：自噬参与抗原呈递和病原体清除（异源自噬，Xenophagy），其下降部分解释了老年人免疫功能的降低。
**多种动物模型**：增强自噬的遗传干预（如过表达 Atg5、TFEB）在线虫、果蝇和小鼠中均可延长寿命，这是自噬与寿命因果关联的直接证据。
## 激活自噬的干预手段
**热量限制与禁食**：激活自噬是热量限制和间歇性禁食延缓衰老效果的核心机制之一。禁食导致能量匮乏，激活 AMPK、抑制 mTOR，从而开启自噬程序。禁食 12-16 小时后，自噬活性可显著升高。
**运动**：急性运动（特别是耐力训练）在骨骼肌中强烈激活自噬，是运动促进肌肉健康的重要机制。
**雷帕霉素**：mTOR 的直接抑制剂，因此也是目前最有力的自噬激活药物，在小鼠中延寿效果显著（见[雷帕霉素与长寿](https://sunqi.org/rapamycin-longevity-zh/)）。
**亚精胺（Spermidine）**：天然多胺，在全麦、豆类、蘑菇中含量丰富，可激活自噬（通过抑制 EP300 组蛋白乙酰转移酶）。多项流行病学研究显示高亚精胺饮食与更低的心血管死亡率相关，人体临床试验正在进行中。
**NAD⁺ 通路**：NAD⁺ 前体（NMN、NR）通过激活 Sirtuins（特别是 SIRT1）促进自噬，是 NAD⁺ 补充延缓衰老的机制之一。
## 自噬与疾病治疗
自噬是把双刃剑：在正常细胞中提供保护；但在某些癌症中，肿瘤细胞利用自噬在营养匮乏环境中存活。因此，自噬在癌症治疗中的角色复杂——在某些情况下应激活（杀伤癌细胞），在另一些情况下应抑制（阻止肿瘤逃生）。氯喹（CQ）和羟氯喹（HCQ）作为溶酶体酸化抑制剂被用于自噬抑制的临床试验。
参见[长寿饮食与热量限制](https://sunqi.org/longevity-diet-caloric-restriction-zh/)；[Nature Reviews Molecular Cell Biology 自噬综述](https://www.nature.com/articles/s41580-022-00541-z)。
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